У звʼязку з присудженням Нобелівської премії 2025 року за відкриття механізмів дії T-регуляторних клітин (Treg), які відкрили нові перспективи для розробки імуномодулюючих підходів у медицині, ми б хотіли коротко звернути увагу на сучасний погляд на багатогранну роль цих клітин у процесах, повʼязаних саме з репродуктивною системою людини і тварин.
T-регуляторні клітини підтримують імунну толерантність, запобігаючи аутоімунним реакціям і надмірному запаленню. Їхня недостатність або дисфункція пов’язана з безпліддям, імплантаційною недостатністю, прееклампсією, спонтанними викиднями та передчасними пологами.
Під час вагітності імунна система матері балансує між захистом від інфекцій і толерантністю до плода. Класичну роль у цьому процесі відіграють FOXP3⁺CD4⁺ Tregs, які пригнічують надмірну активацію імунних клітин та запобігають фетоспецифічному запаленню. Однак нещодавно описано іншу популяцію — KIR⁺CD8⁺ Tregs, що також мають імунорегуляторні властивості.
Кількість KIR⁺CD8⁺ T-клітин підвищується під час нормальної вагітності, особливо у другому триместрі, і зберігається після пологів. Вони пригнічують активацію T-клітин, які розпізнають антигени плода (зокрема HY-антиген), тому їх більше у жінок, що виношують хлопчиків. У децидуальній тканині ці клітини також здійснюють локальний контроль імунних реакцій, підтримуючи толерантність на материнсько-фетальному інтерфейсі. Надмірна кількість або дисфункція KIR⁺CD8⁺ T-клітин спостерігається при прееклампсії та викиднях, що може свідчити про втрату балансу між толерантністю і запаленням. Таким чином, KIR⁺CD8⁺ Tregs розглядають як новий підтип регуляторних клітин і потенційний біомаркер патологій вагітності [Bordon, Nat. Rev. Immunol., 2025].
Інше дослідження показало, що тимус відіграє активну роль у формуванні Treg-популяцій під час вагітності. Рецептор RANK, який опосередковує дію прогестерону, регулює розвиток природних Tregs у тимусі. Втрата RANK у тимусних епітеліальних клітинах у мишей знижує утворення Tregs, викликає втрату плодів, інсулінорезистентність, макросомію та зміни метаболізму у потомства. Перенесення Treg-клітин відновлювало нормальний перебіг вагітності, а в людей гестаційний діабет також асоціюється з низьким рівнем Tregs у плаценті [Paolino et al., Nature, 2021].
Інваріантні натуральні кілерні T-клітини (iNKT) можуть спричиняти втрату вагітності через механізм, залежний від інтерферону-γ (IFN-γ). При цьому знижується кількість децидуальних Tregs, що порушує толерантність матері. Відновлення або перенесення Tregs запобігає резорбції плода, підтверджуючи їхню захисну функцію [Li et al., Mucosal Immunol., 2017].
Спонтанні передчасні пологи (СПП) — це складний багатофакторний синдром, що характеризується народженням живої дитини до 37-го тижня гестації без ятрогенного втручання. СПП є головною причиною неонатальної смертності та довготривалих ускладнень розвитку, включно з респіраторним дистресом, церебральним паралічем і метаболічними порушеннями. Незважаючи на інтенсивні дослідження, молекулярні механізми, які запускають передчасні пологи, залишаються неповністю зрозумілими.
Імунологічна природа спонтанних передчасних пологів (СПП)
Імунна система матері під час вагітності перебуває у стані динамічного балансу між запаленням і толерантністю. На ранніх етапах імплантації запалення необхідне для успішного прикріплення бластоцисти, але на подальших стадіях вагітності домінує антизапальна фаза, контрольована T-reg клітинами, цитокінами IL-10, TGF-β та гормональними факторами (прогестерон, естрогени, hCG). Порушення цього балансу — передчасне повернення до запального профілю — може ініціювати пологову активність.
Згідно з численними клінічними спостереженнями, у пацієнток зі СПП відзначають зниження кількості або активності Tregs у периферичній крові, децидуальній тканині та плаценті. Одночасно зростають рівні прозапальних цитокінів IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, що свідчить про системну активацію імунної відповіді типу Th1/Th17. Порушення співвідношення Treg/Th17 сьогодні вважається одним із ключових патогенетичних механізмів передчасних пологів.
Вплив інфекції та мікробіому
Близько 40–50 % випадків СПП супроводжуються передчасним розривом плодових оболонок. У таких жінок часто виявляють внутрішньоамніотичну інфекцію та активацію Toll-подібних рецепторів (TLR2, TLR4) на клітинах епітелію та імунних клітинах. Активація цих рецепторів стимулює виділення IL-1β і TNF-α, які через сигнальні шляхи NF-κB та MAPK запускають експресію матричних металопротеїназ, що послаблюють оболонки амніону.
Молекулярні дослідження децидуальної та амніотичної тканини показали, що у жінок із передчасним розривом і СПП знижена експресія FOXP3 і збільшена кількість клітин Th1 і Th17, що додатково підтверджує дефіцит протизапальної регуляції. Підвищений рівень IL-17 посилює нейтрофільну інфільтрацію і деградацію позаклітинного матриксу, що може безпосередньо сприяти розриву оболонок.
Роль Tregs у плаценті та фетальних тканинах
У нормальній доношеній вагітності Tregs накопичуються в децидуальній зоні, створюючи імунопривілейоване середовище. При СПП спостерігається не лише їх кількісне зменшення, а й функціональна втрата супресорної здатності — знижена експресія CTLA-4, GITR, PD-1 та продукція IL-10. Це призводить до надмірної активації ефекторних CD8⁺ T-клітин і дендритних клітин, які продукують TNF-α та IFN-γ, ушкоджуючи трофобласт і стимулюючи скорочення міометрію.
У плаценті жінок зі СПП часто фіксують підвищення експресії HLA-DR та CD80/CD86 на антиген-презентуючих клітинах, що створює умови для локальної імунної активації. Зниження FOXP3⁺ Tregs при цьому не компенсується іншими імунними популяціями, що посилює запальний цикл.
Гормональна регуляція і Treg-динаміка
Рівень Tregs у крові жінки змінюється протягом гестації: зростає від моменту імплантації до середини вагітності, а перед пологами знижується. При патологічному передчасному зниженні Tregs активується запальна вісь IL-1β/IL-8/PGF2α, що підвищує скоротливу активність матки. Експериментально доведено, що естроген і прогестерон стимулюють проліферацію Tregs через сигнальний шлях RANK-AIRE у тимусі; блокування цього механізму викликає втрату плодів і інсулінорезистентність — типові риси гестаційного діабету. Таким чином, гормональний статус безпосередньо регулює імунну толерантність через Treg-активацію.
Механізми імунної пам’яті та повторні вагітності
FOXP3⁺ Tregs, що зберігаються після першої вагітності, створюють імунну пам’ять вагітності, забезпечуючи швидше розширення популяції при наступних гестаціях. У мишей це супроводжується зниженням частоти резорбцій плодів, а у людей — меншою ймовірністю прееклампсії та СПП при повторних пологах. Порушення цього механізму — наприклад, через дефіцит FOXP3 або хронічні інфекції — може обумовлювати рецидивуючі передчасні пологи.
Перспективи терапії
Оскільки нинішні методи профілактики СПП (прогестерон, токолітики, антибіотики) мають обмежену ефективність, активно досліджуються імуномодулюючі підходи, спрямовані на відновлення Treg-активності. Серед перспективних стратегій — адоптивне перенесення Tregs, стимуляція їх росту IL-2 низьких доз, застосування мезенхімальних стовбурових клітин або екзосом з Treg-подібною активністю. Експерименти на тваринах показали, що така терапія запобігає передчасним пологам, зменшує запалення плаценти та відновлює нормальну фетальну масу.
Узагальнення
Таким чином, спонтанні передчасні пологи є наслідком порушення імунної рівноваги на материнсько-фетальному інтерфейсі. Ключову роль у цьому процесі відіграють T-регуляторні клітини, які забезпечують толерантність, пригнічуючи надмірні запальні реакції. Їх дефіцит або функціональна неспроможність — центральна ланка у розвитку запалення, інфекційних ускладнень, передчасного розриву оболонок і активації пологів. Подальше розуміння механізмів Treg-залежної регуляції відкриває перспективи створення нових імуномодулюючих стратегій профілактики та лікування передчасних пологів.
[Mureanu et al., Int. J. Mol. Sci., 2024].
