The mutational landscape of normal human endometrial epithelium, Moore, L., Leongamornlert, D., Coorens, T.H.H. et al Nature 580, 640–646 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2214-z
Чим цікаве дане дослідження
Дане дослідження цікаве тим, що в ньому вивчався мутаційний ландшафт нормального епітелію ендометрію людини, а саме вивчалась швидкість, закономірность, причини і наслідки соматичних мутацій у нормальних клітинах, зокрема в динамічній тканині ендометрію. Особливий акцент у дослідженні робиться на виявленні “драйверних” мутацій (mutations in cancer genes), які можуть бути присутніми у здорових тканинах на ранніх етапах (тобто ще у перші десять років життя), утворювати колонії клонів, а в старшому віці зазнавати неопластичних змін, що призводять до раку ендометрію. Визначено загальне мутаційне навантаження (total mutation burdens) в нормальних залозах ендометрію та його зв’язок з віком. Досліджено вплив віку та кількості пологів на накопичення драйверних мутацій та їх клональну колонізацію, також оцінено час їх виникнення. Порівнюється мутаційний ландшафт нормального ендометрію з раком ендометрію.
Дослідження проводились з використанням повногеномного секвенування (WGS) зразків нормального ендометрію. Всього було ізольовано та секвеновано 292 залози ендометрію. Автори дослідження отримали результати, які свідчать, що більшість мікродисекованих залоз ендометрію є клональними популяціями клітин (походять від однієї клітини-попередника) та не залежать від наявності у цих прогеніторів драйверних мутацій. Було встановлено загальне мутаційне навантаження нормальних клітин ендометрію, а також те, що навантаження збільшується з віком приблизно на 29 замін однієї основи на рік. Наявність драйверної мутації збільшує кількість замін майже в тричі. Загалом мутаційне навантаження нормальних клітин ендометрію менше, порівняно з раковими клітинами майже у 5 разів. Виявлено наявність так зв. мутаційних “сигнатур”(fingerprints), які позитивно корелюють з віком. При цьому кількість пологів має негативну кореляцію з накопиченням драйверних мутацій. Драйверні мутації виявлені в генах, що кодують рецептори факторів росту, компоненти сигнальних шляхів, шляхи відповіді на стероїдні гормони, білки хроматину та шляхи деградації білків, а найчастіше мутованим геном є PIK3CA. Більшість мутацій виникає протягом вже першого десятиліття життя, клітинна клональна експансія драйверних мутацій продовжується протягом наступних десятиліть.
Виявлення драйверних мутацій вже в першому десятилітті життя свідчить про те, що процес неопластичних змін, що призводять до раку ендометрію, може починатися дуже рано в житті людини.
Перетворення нормальної клітини-клона з драйверними мутаціями на симптоматичну злоякісну пухлину є надзвичайно рідкісним, незважаючи на широку колонізацію ендометрію такими клонами. Перспективами досліджень можуть стати: оцінка нормального ендометрію у передменструальному та постменопаузальному станах, використання гормональних контрацептивів та гормональної замісної терапії, їх вплив на мутаційний ландшафт та його потенційний вплив на вагітність та фертильність; розуміння, як цикли руйнування та відновлення ендометрію сприяють розширенню клонів з драйверними мутаціями в контексті канцерогенезу; дослідження між раннім початком мутацій та пізнім розвитком раку; явище гаплонедостатності в рецесивних генах-супресорах пухлин сприяє росту нормальних клітин та яка їхня роль у канцерогенезі.
