Варто звернути увагу на цікаве дослідження щодо передчасного виснаження яєчників при ендометріозі, шляхом надмірної активації примордіальних фолікулів через шлях PI3K-PTEN-Akt-Foxo3.
Джерело: Endometriosis Triggers Excessive Activation of Primordial Follicles via PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 Pathway. Arisa Takeuchi et. all 2019, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 104, Issue 11, Pages 5547–5554, https://doi.org/10.1210/jc.2019-00281
Тематика дослідження: Ендометріоз спричиняє безпліддя через кілька механізмів, зокрема трубні спайки, зниження оваріального резерву та порушення імплантації. Серед них особливо виділяється зниження оваріального резерву, оскільки воно прогресує з віком і не піддається відновленню за допомогою допоміжних репродуктивних технологій. Останні дослідження показали, що рівень антимюлерового гормону (АМГ) значно нижчий у жінок з ендометріомами порівняно з тими, хто має інші доброякісні кісти або здорові яєчники. Крім того, проспективне дослідження виявило прискорене зниження АМГ у жінок з ендометріомою.
Цей ефект спостерігається не лише при ендометріомах, але й при ендометріозі без ураження яєчника. Оваріальний резерв складається з примордіальних фолікулів, які перебувають у стані спокою. Їх надмірна активація призводить до виснаження фолікулярного резерву, що характерно для пацієнток із передчасним виснаженням яєчників. У жінок з ендометріомою виявлено зниження частки примордіальних фолікулів і підвищення кількості фолікулів, що ростуть. Основним регулятором цього процесу є транскрипційний фактор Foxo3, активність якого контролюється шляхом PI3K–PTEN–Akt (Фосфоінозитид-3-кіназа –Фосфатаза – Протеїн кіназа В). Тому передбачається, що саме порушення цього шляху лежить в основі зниження оваріального резерву при ендометріозі. Forkhead box O3 (FoxO3) — найбільш досліджувана молекула в ооциті, що регулює активацію примордіальних фолікулів. У мишей з нокаутом Foxo3 усі «сплячі» фолікули в яєчниках передчасно активуються під час статевого дозрівання. Коли Foxo3 конститутивно активний в ооцитах миші, розвиток ооцитів і фолікулів сповільнюється, а оваріальний резерв зберігається. Ці результати свідчать, що основна функція Foxo3 полягає в підтриманні стану спокою примордіальних фолікулів у яєчнику. Щодо регуляції Foxo3, провідним сигнальним шляхом є фосфатидилінозитид-3-кіназа (PI3K) – фосфатаза та гомолог тензину, делетований на 10-й хромосомі (PTEN) – Akt , що спонукало висунути гіпотезу про участь PI3K–PTEN–Akt–Foxo3 шляху у зниженні оваріального резерву, пов’язаному з ендометріозом.
Мета і суть дослідження: з’ясовувався сигнальний механізм, за допомогою якого ендометріоз знижує оваріальний резерв. Дослідники висунули гіпотезу, що у зниженні оваріального резерву бере участь шлях PI3K-PTEN-Akt-Foxo3. Для перевірки гіпотези було проведено дослідження на моделі мишей та з використанням зразків яєчників людини (пацієнтки з ендометріозом).
Методи дослідження: дослідження проводились на: 1) моделі ендометріозу у мишей за методом Такамура та інш., модель було створено на основі теорії ретроградного відторгнення ендометрію. Тканини матки, взяті від гомологічних мишей-донорів, були подрібнені на дрібні фрагменти та дисперговані в черевну порожнину мишей-реципієнтів, щоб імітувати менструальне відторгнення тканини ендометрію людини; 2) людські яєчники, вилучені під час лапароскопічних операцій у пацієнток з ендометріомою.
Групи піддослідних та контроль:
- Модель на мишах:
- Контрольна група: Миші, яким вводили фізіологічний розчин.
- Група з ендометріозом: Миші, у яких був створений модельний ендометріоз.
- Позитивний контроль: Миші, яким вводили циклофосфамід для індукції активації фолікулів.
- Група з AS101: Миші з ендометріозом або миші, що отримували циклофосфамід, яким також вводили інгібітор AS101.
- Групи людей:
- Контрольна група: 16 пацієнток з іншими гінекологічними захворюваннями, але без ендометріозу.
- Група з ендометріозом: 12 пацієнток, які перенесли лапароскопічну операцію через ендометріому.
Результати дослідження:
- На мишах: в моделі ендометріозу, кількість примордіальних фолікулів значно знизилася, тоді як кількість первинних, вторинних, антральних і зростаючих фолікулів збільшилася у порівнянні з контрольною групою. Це узгоджується з дослідженнями, в яких яєчники людини з ендометріомами містили значно більше морфологічно атретичних ранніх фолікулів, ніж контрольна група. У сукупності ці результати вказують на те, що активація сплячих первинних фолікулів прискорюється в яєчниках при ендометріозі, що призводить до зниження оваріального резерву. Вага ендометріозних уражень негативно корелює з кількістю первинних фолікулів, відповідно тяжкість захворювання корелює з прискореною активацією сплячих фолікулів. В даній моделі локалізація ендометріозних уражень знаходилась не в яєчниках (ендометріома), натомість в очеревині, проте, відповідно до нещодавніми даних, ендометріоз, який розвинувся в інших місцях, ніж яєчник, також може зменшувати оваріальний резерв, ендометріоз, який розвивається в будь-якому місці черевної порожнини, може мати такий самий вплив на яєчник.
- На мишах і людях: Підтверджено активність шляху PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 в примордіальних фолікулах у зразках з ендометріозом у пацієнток та мишачій моделі. На користь достовірності моделі ендометріозу на мишах, частка Foxo3-позитивних первинних фолікулів була значно нижчою в яєчниках пацієнтів з ендометріозом. Натомість, відсоток PTEN-, pmTOR- та pAkt-позитивних первинних фолікулів суттєво не відрізнявся між групами. Відсутність різниці може бути пов’язана з невеликим розміром вибірки; активністю альтернативних регуляторних механізмів, таких як AMФ-активована протеїнкіназа/SIRT1; або аутофагія, яка включає експресію Foxo3.
- На мишах: Введення інгібітора досліджуваного шляху AS101 відновило співвідношення примордіальних фолікулів до контрольного рівня. Продемонструвано, що шляхом пригнічення сигнального шляху PI3K-PTEN-Akt частка примордіальних фолікулів на мишачій моделі ендометріозу відновлюється до контрольних рівнів. Раніше Kalich-Philosoph et al. показали, що AS101, модулятор PI3K-PTEN-Akt, запобігає втраті фолікулів та зберігає фертильність у мишей, яких лікували циклофосфамідом. У цьому дослідженні було виявилено, що AS101 має подібний ефект у мишей-моделі ендометріозу. Отже шлях PI3K/PTEN/Akt задіяний у патогенезі ендометріозу, а інгібітори цих сигнальних шляхів мають потенціал як ефективні методи лікування ендометріозу.
Висновки:
- Дослідження показує роль шляху PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 у надмірній активації примордіальних фолікулів та подальшому зменшенні оваріального резерву, пов’язаного з ендометріозом.
- Інгібітори шляху PI3K-PTEN-Akt (такі як AS101) можуть запобігти зниженню оваріального резерву, їх слід розглядати для подальших досліджень як перспективні ліки для запобігання зниженню оваріального резерву у пацієнток з ендометріозом.
- Необхідні подальші клінічні дослідження, щоб перевірити, чи можуть ці препарати клінічно застосовуватися для лікування пацієнток з ендометріозом або пов’язаною з ним оваріальною недостатністю.
