Мутационный ландшафт нормального эпителия эндометрия человека , Moore, L., Leongamornlert, D., Coorens, T.H.H. et al Nature 580, 640-646 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2214-z
Чем интересно данное исследование
Данное исследование интересно тем, что в нем изучался мутационный ландшафт нормального эпителия эндометрия человека, а именно изучалась скорость, закономерность, причины и последствия соматических мутаций в нормальных клетках, в частности в динамической ткани эндометрия. Особый акцент в исследовании делается на выявлении «драйверных» мутаций (mutations in cancer genes), которые могут присутствовать в здоровых тканях на ранних этапах (то есть еще в первые десять лет жизни), образовывать колонии клонов, а в старшем возрасте претерпевать неопластические изменения, приводящие к раку эндометрия. Определена общая мутационная нагрузка (total mutation burdens) в нормальных железах эндометрия и ее связь с возрастом. Исследовано влияние возраста и количества родов на накопление драйверных мутаций и их клональную колонизацию, а также оценено время их возникновения. Сравнивается мутационный ландшафт нормального эндометрия с раком эндометрия.
Исследования проводились с использованием полногеномного секвенирования (WGS) образцов нормального эндометрия. Всего было изолировано и секвенировано 292 железы эндометрия. Авторы исследования получили результаты, свидетельствующие, что большинство микродиссецированных желез эндометрия являются клональными популяциями клеток (происходят от одной клетки-предшественника) и не зависят от наличия у этих прогениторов драйверных мутаций. Была установлена общая мутационная нагрузка нормальных клеток эндометрия, а также то, что нагрузка увеличивается с возрастом примерно на 29 замен одного основания в год. Наличие драйверной мутации увеличивает количество замен почти в три раза. В целом мутационная нагрузка нормальных клеток эндометрия меньше, по сравнению с раковыми клетками почти в 5 раз. Выявлено наличие так наз. мутационных «сигнатур» (fingerprints), которые положительно коррелируют с возрастом. При этом количество родов имеет отрицательную корреляцию с накоплением драйверных мутаций. Драйверные мутации обнаружены в генах, кодирующих рецепторы факторов роста, компоненты сигнальных путей, пути ответа на стероидные гормоны, белки хроматина и пути деградации белков, а чаще всего мутировавшим геном является PIK3CA. Большинство мутаций возникает в течение уже первого десятилетия жизни, клеточная клональная клональная экспансия драйверных мутаций продолжается в течение следующих десятилетий.
Выявление драйверных мутаций уже в первом десятилетии жизни свидетельствует о том, что процесс неопластических изменений, приводящих к раку эндометрия, может начинаться очень рано в жизни человека.
Превращение нормальной клетки-клона с драйверными мутациями в симптоматическую злокачественную опухоль является чрезвычайно редким, несмотря на широкую колонизацию эндометрия такими клонами. Перспективами исследований могут стать: оценка нормального эндометрия в предменструальном и постменопаузальном состояниях, использование гормональных контрацептивов и гормональной заместительной терапии, их влияние на мутационный ландшафт и его потенциальное влияние на беременность и фертильность; понимание, как циклы разрушения и восстановления эндометрия способствуют расширению клонов с драйверными мутациями в контексте канцерогенеза; исследования между ранним началом мутаций и поздним развитием рака; явление гаплонедостаточности в рецессивных генах-супрессорах опухолей способствует росту нормальных клеток и какова их роль в канцерогенезе.
