В связи с присуждением Нобелевской премии 2025 года за открытие механизмов действия T-регуляторных клеток (Treg), которые открыли новые перспективы для разработки иммуномодулирующих подходов в медицине, мы бы хотели кратко обратить внимание на современный взгляд на многогранную роль этих клеток в процессах, связанных именно с репродуктивной системой человека и животных.
T-регуляторные клетки поддерживают иммунную толерантность, предотвращая аутоиммунные реакции и чрезмерное воспаление. Их недостаточность или дисфункция связана с бесплодием, имплантационной недостаточностью, преэклампсией, спонтанными выкидышами и преждевременными родами.
Во время беременности иммунная система матери балансирует между защитой от инфекций и толерантностью к плоду. Классическую роль в этом процессе играют FOXP3⁺CD4⁺ Tregs, которые подавляют чрезмерную активацию иммунных клеток и предотвращают фетоспецифическое воспаление. Однако недавно описана другая популяция — KIR⁺CD8⁺ Tregs, которые также обладают иммунорегуляторными свойствами.
Количество KIR⁺CD8⁺ T-клеток повышается во время нормальной беременности, особенно во втором триместре, и сохраняется после родов. Они подавляют активацию T-клеток, распознающих антигены плода (в частности HY-антиген), поэтому их больше у женщин, вынашивающих мальчиков. В децидуальной ткани эти клетки также осуществляют локальный контроль иммунных реакций, поддерживая толерантность на материнско-фетальном интерфейсе.Избыточное количество или дисфункция KIR⁺CD8⁺ T-клеток наблюдается при преэклампсии и выкидышах, что может свидетельствовать о потере баланса между толерантностью и воспалением. Таким образом, KIR⁺CD8⁺ Tregs рассматривают как новый подтип регуляторных клеток и потенциальный биомаркер патологий беременности [Bordon, Nat. Rev. Immunol. , 2025].
Другое исследование показало, что тимус играет активную роль в формировании Treg-популяций во время беременности. Рецептор RANK, который опосредует действие прогестерона, регулирует развитие естественных Tregs в тимусе. Потеря RANK в тимусных эпителиальных клетках у мышей снижает образование Tregs, вызывает потерю плодов, инсулинорезистентность, макросомию и изменения метаболизма у потомства.Перенос Treg-клеток восстанавливал нормальное течение беременности, а у людей гестационный диабет также ассоциируется с низким уровнем Tregs в плаценте [Paolino et al., Nature, 2021].
Инвариантные натуральные киллерные T-клетки (iNKT) могут вызывать потерю беременности через механизм, зависящий от интерферона-γ (IFN-γ). При этом снижается количество децидуальных Tregs, что нарушает толерантность матери. Восстановление или перенос Tregs предотвращает резорбцию плода, подтверждая их защитную функцию [Li et al., Mucosal Immunol., 2017].
Спонтанные преждевременные роды (СПР) — это сложный многофакторный синдром, характеризующийся рождением живого ребенка до 37-й недели гестации без ятрогенного вмешательства. СПП является главной причиной неонатальной смертности и долговременных осложнений развития, включая респираторный дистресс, церебральный паралич и метаболические нарушения. Несмотря на интенсивные исследования, молекулярные механизмы, которые запускают преждевременные роды, остаются не полностью понятными.
Иммунологическая природа спонтанных преждевременных родов (СПП)
Иммунная система матери во время беременности находится в состоянии динамического баланса между воспалением и толерантностью. На ранних этапах имплантации воспаление необходимо для успешного прикрепления бластоцисты, но на дальнейших стадиях беременности доминирует антивоспалительная фаза, контролируемая T-reg клетками, цитокинами IL-10, TGF-β и гормональными факторами (прогестерон, эстрогены, hCG). Нарушение этого баланса — преждевременное возвращение к воспалительному профилю — может инициировать родовую активность.
Согласно многочисленным клиническим наблюдениям, у пациенток с СПП отмечают снижение количества или активности Tregs в периферической крови, децидуальной ткани и плаценте. Одновременно возрастают уровни провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, что свидетельствует о системной активации иммунного ответа типа Th1/Th17. Нарушение соотношения Treg/Th17 сегодня считается одним из ключевых патогенетических механизмов преждевременных родов.
Влияние инфекции и микробиома
Около 40-50 % случаев СПП сопровождаются преждевременным разрывом плодных оболочек. У таких женщин часто обнаруживают внутриамниотическую инфекцию и активацию Toll-подобных рецепторов (TLR2, TLR4) на клетках эпителия и иммунных клетках. Активация этих рецепторов стимулирует выделение IL-1β и TNF-α, которые через сигнальные пути NF-κB и MAPK запускают экспрессию матричных металлопротеиназ, ослабляющих оболочки амниона.
Молекулярные исследования децидуальной и амниотической ткани показали, что у женщин с преждевременным разрывом и СПП снижена экспрессия FOXP3 и увеличено количество клеток Th1 и Th17, что дополнительно подтверждает дефицит противовоспалительной регуляции. Повышенный уровень IL-17 усиливает нейтрофильную инфильтрацию и деградацию внеклеточного матрикса, что может непосредственно способствовать разрыву оболочек.
Роль Tregs в плаценте и фетальных тканях
В нормальной доношенной беременности Tregs накапливаются в децидуальной зоне, создавая иммунопривилегированную среду. При СПП наблюдается не только их количественное уменьшение, но и функциональная потеря супрессорной способности — снижена экспрессия CTLA-4, GITR, PD-1 и продукция IL-10. Это приводит к чрезмерной активации эффекторных CD8⁺ T-клеток и дендритных клеток, которые продуцируют TNF-α и IFN-γ, повреждая трофобласт и стимулируя сокращение миометрия.
В плаценте женщин с СПП часто фиксируют повышение экспрессии HLA-DR и CD80/CD86 на антиген-презентующих клетках, что создает условия для локальной иммунной активации. Снижение FOXP3⁺ Tregs при этом не компенсируется другими иммунными популяциями, что усиливает воспалительный цикл.
Гормональная регуляция и Treg-динамика
Уровень Tregs в крови женщины изменяется в течение гестации: возрастает от момента имплантации до середины беременности, а перед родами снижается. При патологическом преждевременном снижении Tregs активируется воспалительная ось IL-1β/IL-8/PGF2α, что повышает сократительную активность матки. Экспериментально доказано, что эстроген и прогестерон стимулируют пролиферацию Tregs через сигнальный путь RANK-AIRE в тимусе; блокирование этого механизма вызывает потерю плодов и инсулинорезистентность — типичные черты гестационного диабета. Таким образом, гормональный статус непосредственно регулирует иммунную толерантность через Treg-активацию.
Механизмы иммунной памяти и повторные беременности
FOXP3⁺ Tregs, сохраняющиеся после первой беременности, создают иммунную память беременности, обеспечивая более быстрое расширение популяции при последующих гестациях. У мышей это сопровождается снижением частоты резорбций плодов, а у людей — меньшей вероятностью преэклампсии и СПП при повторных родах. Нарушение этого механизма — например, из-за дефицита FOXP3 или хронических инфекций — может обусловливать рецидивирующие преждевременные роды.
Перспективы терапии
Поскольку нынешние методы профилактики СПП (прогестерон, токолитики, антибиотики) имеют ограниченную эффективность, активно исследуются иммуномодулирующие подходы, направленные на восстановление Treg-активности. Среди перспективных стратегий — адоптивный перенос Tregs, стимуляция их роста IL-2 низких доз, применение мезенхимальных стволовых клеток или экзосом с Treg-подобной активностью. Эксперименты на животных показали, что такая терапия предотвращает преждевременные роды, уменьшает воспаление плаценты и восстанавливает нормальную фетальную массу.
Обобщение
Таким образом, спонтанные преждевременные роды являются следствием нарушения иммунного равновесия на материнско-фетальном интерфейсе. Ключевую роль в этом процессе играют T-регуляторные клетки, которые обеспечивают толерантность, подавляя чрезмерные воспалительные реакции. Их дефицит или функциональная несостоятельность — центральное звено в развитии воспаления, инфекционных осложнений, преждевременного разрыва оболочек и активации родов. Дальнейшее понимание механизмов Treg-зависимой регуляции открывает перспективы создания новых иммуномодулирующих стратегий профилактики и лечения преждевременных родов.
[Mureanu et al, Int. J. Mol. Sci. , 2024].
