Стоит обратить внимание на интересное исследование по преждевременному истощению яичников при эндометриозе, путем чрезмерной активации примордиальных фолликулов через путь PI3K-PTEN-Akt-Foxo3.
Источник: Endometriosis Triggers Excessive Activation of Primordial Follicles via PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 Pathway. Arisa Takeuchi et. all 2019, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 104, Issue 11, Pages 5547-5554, https://doi.org/10. 1210/jc.2019-00281
Тематика исследования: Эндометриоз вызывает бесплодие через несколько механизмов, в частности трубные спайки, снижение овариального резерва и нарушение имплантации. Среди них особенно выделяется снижение овариального резерва, поскольку оно прогрессирует с возрастом и не поддается восстановлению с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Последние исследования показали, что уровень антимюллерового гормона (АМГ) значительно ниже у женщин с эндометриомами по сравнению с теми, кто имеет другие доброкачественные кисты или здоровые яичники. Кроме того, проспективное исследование выявило ускоренное снижение АМГ у женщин с эндометриомой.
Этот эффект наблюдается не только при эндометриомах, но и при эндометриозе без поражения яичника. Овариальный резерв состоит из примордиальных фолликулов, находящихся в состоянии покоя. Их чрезмерная активация приводит к истощению фолликулярного резерва, что характерно для пациенток с преждевременным истощением яичников. У женщин с эндометриомой выявлено снижение доли примордиальных фолликулов и повышение количества растущих фолликулов. Основным регулятором этого процесса является транскрипционный фактор Foxo3, активность которого контролируется путем PI3K-PTEN-Akt (Фосфоинозитид-3-киназа -Фосфатаза — Протеин киназа В). Поэтому предполагается, что именно нарушение этого пути лежит в основе снижения овариального резерва при эндометриозе. Forkhead box O3 (FoxO3) — наиболее исследуемая молекула в ооците, регулирующая активацию примордиальных фолликулов. У мышей с нокаутом Foxo3 все «спящие» фолликулы в яичниках преждевременно активируются во время полового созревания. Когда Foxo3 конститутивно активен в ооцитах мыши, развитие ооцитов и фолликулов замедляется, а овариальный резерв сохраняется. Эти результаты свидетельствуют, что основная функция Foxo3 заключается в поддержании состояния покоя примордиальных фолликулов в яичнике. Относительно регуляции Foxo3, ведущим сигнальным путем является фосфатидилинозитид-3-киназа (PI3K) — фосфатаза и гомолог тензина, делетированный на 10-й хромосоме (PTEN) — Akt, что побудило выдвинуть гипотезу об участии PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 пути в снижении овариального резерва, связанном с эндометриозом.
Цель и суть исследования: выяснялся сигнальный механизм, с помощью которого эндометриоз снижает овариальный резерв. Исследователи выдвинули гипотезу, что в снижении овариального резерва участвует путь PI3K-PTEN-Akt-Foxo3. Для проверки гипотезы было проведено исследование на модели мышей и с использованием образцов яичников человека (пациентки с эндометриозом).
Методы исследования: исследования проводились на: 1) модели эндометриоза у мышей по методу Такамура и др., модель была создана на основе теории ретроградного отторжения эндометрия. Ткани матки, взятые от гомологичных мышей-доноров, были измельчены на мелкие фрагменты и диспергированы в брюшную полость мышей-реципиентов, чтобы имитировать менструальное отторжение ткани эндометрия человека; 2) человеческие яичники, удаленные во время лапароскопических операций у пациенток с эндометриомой.
Группы испытуемых и контроль:
- Модель на мышах:
- Контрольная группа: Мыши, которым вводили физиологический раствор.
- Группа с эндометриозом: Мыши, у которых был создан модельный эндометриоз.
- Положительный контроль: Мыши, которым вводили циклофосфамид для индукции активации фолликулов.
- Группа с AS101: Мыши с эндометриозом или мыши, получавшие циклофосфамид, которым также вводили ингибитор AS101.
- Группы людей:
- Контрольная группа: 16 пациенток с другими гинекологическими заболеваниями, но без эндометриоза.
- Группа с эндометриозом: 12 пациенток, перенесших лапароскопическую операцию из-за эндометриомы.
Результаты исследования:
- На мышах: в модели эндометриоза, количество примордиальных фолликулов значительно снизилось, тогда как количество первичных, вторичных, антральных и растущих фолликулов увеличилось по сравнению с контрольной группой. Это согласуется с исследованиями, в которых яичники человека с эндометриомами содержали значительно больше морфологически атретичных ранних фолликулов, чем контрольная группа. В совокупности эти результаты указывают на то, что активация спящих первичных фолликулов ускоряется в яичниках при эндометриозе, что приводит к снижению овариального резерва. Вес эндометриозных поражений отрицательно коррелирует с количеством первичных фолликулов, соответственно тяжесть заболевания коррелирует с ускоренной активацией спящих фолликулов. В данной модели локализация эндометриозных поражений находилась не в яичниках (эндометриома), а в брюшине, однако, согласно недавним данным, эндометриоз, который развился в других местах, чем яичник, также может уменьшать овариальный резерв, эндометриоз, который развивается в любом месте брюшной полости, может иметь такое же влияние на яичник.
- На мышах и людях: Подтверждена активность пути PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 в примордиальных фолликулах в образцах с эндометриозом у пациенток и мышиной модели. В пользу достоверности модели эндометриоза на мышах, доля Foxo3-положительных первичных фолликулов была значительно ниже в яичниках пациентов с эндометриозом. Зато процент PTEN-, pmTOR- и pAkt-позитивных первичных фолликулов существенно не отличался между группами. Отсутствие разницы может быть связано с небольшим размером выборки; активностью альтернативных регуляторных механизмов, таких как AMФ-активированная протеинкиназа/SIRT1; или аутофагия, которая включает экспрессию Foxo3.
- На мышах: Введение ингибитора исследуемого пути AS101 восстановило соотношение примордиальных фолликулов до контрольного уровня. Продемонстрировано, что путем ингибирования сигнального пути PI3K-PTEN-Akt доля примордиальных фолликулов на мышиной модели эндометриоза восстанавливается до контрольных уровней. Ранее Kalich-Philosoph et al. показали, что AS101, модулятор PI3K-PTEN-Akt, предотвращает потерю фолликулов и сохраняет фертильность у мышей, которых лечили циклофосфамидом. В этом исследовании было обнаружено, что AS101 имеет подобный эффект у мышей-модели эндометриоза. Таким образом, путь PI3K/PTEN/Akt задействован в патогенезе эндометриоза, а ингибиторы этих сигнальных путей имеют потенциал как эффективные методы лечения эндометриоза.
Выводы:
- Исследование показывает роль пути PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 в чрезмерной активации примордиальных фолликулов и дальнейшем уменьшении овариального резерва, связанного с эндометриозом.
- Ингибиторы пути PI3K-PTEN-Akt (такие как AS101) могут предотвратить снижение овариального резерва, их следует рассматривать для дальнейших исследований как перспективные лекарства для предотвращения снижения овариального резерва у пациенток с эндометриозом.
- Необходимы дальнейшие клинические исследования, чтобы проверить, могут ли эти препараты клинически применяться для лечения пациенток с эндометриозом или связанной с ним овариальной недостаточностью.
